疾病背景介紹

RET原癌基因（Rearranged during transfection ，RET）是一種致癌驅(qū)動(dòng)因子，位于染色體 10q (10q11.2) 的著絲粒周圍區(qū)域，主要編碼酪氨酸激酶受體。其基因突變和激活與多種惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，包括非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)、甲狀腺髓樣癌 (MTC) 和甲狀腺乳頭狀癌 (PTC)等。但是如果RET基因發(fā)育良、缺失或者敲除，便會(huì)導(dǎo)致一些胃腸發(fā)育上的疾病，如先天性巨結(jié)腸。RET蛋白活化后會(huì)激活下游的信號(hào)通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移和分化。RET激活的兩個(gè)主要機(jī)制：RET點(diǎn)突變和RET基因重排；致癌性RET基因改變促進(jìn)了配體非依賴性組成性RET激酶活化，從而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。RET是一種單通道跨膜受體酪氨酸激酶(RTK)，是幾種組織和細(xì)胞正常發(fā)育、成熟和維持所必需的。

探針介紹

RET基因是位于10號(hào)常染色體長臂(10q11.2)，全長60kb，并包含21個(gè)外顯子，編碼1100個(gè)氨基酸的酪氨酸激酶受體超家族RET蛋白。而RET基因斷裂探針采紅色熒光分子標(biāo)記RET基因5’端區(qū)域，采用綠色熒光分子標(biāo)記RET基因3’區(qū)域（著絲粒側(cè)為紅色，RET斷裂端粒側(cè)為綠色）。如圖所示

臨床意義

RET基因融合包含KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4，融合后會(huì)導(dǎo)致RET基因的激活，大約有1-2%的見于NSCLC患者。RET基因與其他基因多種重排多見于甲狀腺乳頭狀腺癌; 出現(xiàn)7個(gè)位點(diǎn)點(diǎn)突變的現(xiàn)象常見于多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型,家族遺傳甲狀腺髓樣癌等; RET基因缺失則會(huì)導(dǎo)致先天巨結(jié)腸疾病。因此隨著對(duì)RET基因突變研究的深入和RET在甲狀腺、肺腺癌及其他癌癥中所起到的作用，使其可以成為多種惡性腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。當(dāng)前利用RET基因所研發(fā)的相關(guān)藥物主要是凡德他尼(vandetanib)是EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶的抑制劑；XL184卡博替尼(Cabozantinib)是VEGFR2, Met, FLT3, Tie2、Kit和RET的強(qiáng)效抑制劑等。

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